The Mentalist handelt von Patrick Jane, der seinen Lebensunterhalt früher als Psychic verdiente. Er betrog gutgläubige Menschen, indem er ihnen vorspielte, er könne als Medium mit Geistern kommunizieren und Gedanken lesen. Er selbst ist zwar nicht der Überzeugung, mystische Kräfte zu besitzen, genierte sich aber nicht bei der Vermarktung dieser Behauptung. In Wahrheit besitzt er lediglich eine herausragende Beobachtungs- und Kombinationsgabe, die er bereits in früher Jugend schulte, als er mit seinem Vater auf Jahrmärkten auftrat. Gelegentlich half er der Polizei dabei, Fälle zu lösen. Als Jane sich in einer Fernsehsendung damit brüstete, maßgeblich an den Ermittlungen gegen den Serienmörder Red John beteiligt zu sein, und den Killer als erbärmlichen Geisteskranken darstellte, zog er dessen Zorn auf sich. Kurz darauf wurden Janes Frau und Tochter von Red John ermordet.

Der Handlungsstrang der Serie beginnt einige Jahre nach diesen Ereignissen. Nach einem Aufenthalt in der geschlossenen Psychiatrie arbeitet Jane nun als Berater für das (fiktive) California Bureau of Investigation (CBI). Er unterstützt die Ermittlerin Teresa Lisbon und ihr Team bei der Aufklärung von Mordfällen, und hofft zugleich, auf eine Spur von Red John zu stoßen, um an diesem Rache zu üben. Die oft rätselhaften Fälle löst er vor allem durch unkonventionelle Methoden, wobei ihm seine außergewöhnliche Beobachtungsgabe, seine Menschenkenntnis, seine Rücksichtslosigkeit und seine Fähigkeiten als Hypnotiseur immer wieder zugutekommen.